Conecteaza-te cu noi

Sanatate

Ce este Roxadustat, substanța cu care a fost depistată pozitiv Simona Halep

Published

pe

Roxadustat este un inhibitor recent aprobat de factor inductibil de hipoxie prolil hidroxilază, care a demonstrat siguranța și eficacitatea favorabile în tratamentul anemiei renale. Studii recente au descoperit că are și potențial pentru tratamentul altor boli legate de hipoxie.

Deși studiile clinice nu au găsit încă efecte adverse semnificative sau în afara țintei roxadustat, medicii trebuie să fie vigilenți cu privire la aceste posibile efecte. Factorul inductibil de hipoxie reglează expresia multor gene și procese fiziologice ca răspuns la un nivel scăzut de oxigen, dar rolul său în patogeneza diferitelor boli este complex și controversat.

Pe lângă creșterea expresiei factorului inductibil de hipoxie, roxadustat are și unele efecte care pot fi independente de HIF, indicând unele efecte potențiale în afara țintă. Acest articol trece în revistă caracteristicile farmacologice ale roxadustatului, statutul său actual în tratamentul anemiei renale și posibilele efecte asupra altor mecanisme patologice.

Introducere

Factorul inductibil de hipoxie (HIF) este un regulator cheie al răspunsului organismului la hipoxie. Această proteină este un heterodimer care are o subunitate a sensibilă la oxigen și o subunitate ß exprimată constitutiv. Domeniul prolil hidroxilază (PHD) este o enzimă sensibilă la oxigen cu trei subtipuri (PHD1, PHD2 și PHD3) care reglează activitatea HIF-α (Beuck și colab., 2012; Myllyharju, 2013). În condiții normoxice, PHD catalizează degradarea subunității HIF-α, ducând la inactivarea acesteia. Cu toate acestea, condițiile hipoxice inhibă activitatea PHD, ducând la stabilizarea și acumularea de HIF-α în citoplasmă (Fandrey, 2004); în aceste condiții, HIF-α se translocă în nucleu, se dimerizează cu HIF-β și activează transcripția multor gene (Akizawa și colab., 2020a).

În 1992, Wang și colab. (1995) au descoperit pentru prima dată că HIF se leagă de elementul de răspuns la hipoxie (HRE) în regiunea de amplificare a genei eritropoietinei (EPO) și a fost responsabil pentru inducerea EPO și a altor gene sensibile la oxigen în timpul hipoxiei. Până în prezent, au fost identificate trei subtipuri distincte de HIF-α: HIF-1α, HIF-2α și HIF-3α. HIF-1α este reglat în primul rând de PHD2 (Cioffi et al., 2003), este exprimat în aproape toate tipurile de celule și activează transcripția multor gene, inclusiv a celor care funcționează în metabolismul fierului, angiogeneză, metabolismul energetic, metabolismul mitocondrial, inflamația , producția de celuloză și soarta celulelor (Semenza, 2012; Locatelli și colab., 2017).

HIF-2α este reglementat în principal de PHD1 și PHD3 (Appelhoff și colab., 2004; Joharapurkar și colab., 2018), este mai restrâns la anumite tipuri de celule, cum ar fi celulele asemănătoare fibroblastelor interstițiale renale și celulele endoteliale și este un factor important. factor de transcripție care reglează expresia EPO și transportul fierului (Haase, 2013). Funcția HIF-3α rămâne incertă, deși unele cercetări au arătat că a reglat în jos expresia celorlalte două gene HIF (Hara și colab., 2001).

Roxadustat (FG-4592) este un inhibitor de prolil hidroxilază a factorului inductibil de hipoxie (HIF-PHI), biodisponibil oral și reversibil, care inhibă PHD prin imitarea 2-oxoglutaratului, unul dintre substraturile sale (Akizawa și colab., 2019). Acest medicament stabilizează nivelul HIF și stimulează eritropoieza într-o manieră dependentă de doză (Chang et al., 2019). Studiile clinice cu roxadustat au început în noiembrie 2005 (Grzeszczak și colab., 2021) și a fost aprobat pentru prima dată în China pentru tratamentul pacienților cu anemie care au primit hemodializă sau dializă peritoneală în decembrie 2018 (Dhillon, 2019). În august 2019, roxadustat a fost aprobat pentru tratamentul anemiei la pacienții chinezi cu boală renală cronică (IRC), dar care nu primesc dializă (Li et al., 2020a). Roxadustat a primit o atenție din ce în ce mai mare din partea cercetătorilor și a medicilor nefrologi din diverse discipline de la aprobarea sa. Studiile au arătat că roxadustat are efecte similare asupra celor trei subtipuri de hidroxilază prolină (PHD1, PHD2 și PHD3) (Jatho și colab., 2022).

Pe lângă tratamentul anemiei renale, roxadustat poate proteja și împotriva altor boli legate de hipoxie, inclusiv inflamația cronică, fibroza, ischemia și chiar cancerul. În această revizuire, rezumăm caracteristicile farmacologice ale roxadustat și descriem cercetări recente care au examinat potențialul său de utilizare în alte patologii decât anemia renală, în efortul de a oferi o înțelegere obiectivă, aprofundată și actualizată a acestui medicament.

Citeste si  UPS înființează o nouă companie pentru servicii de livrare a coletelor cu drone

Caracteristicile farmacologice ale roxadustatului

Roxadustat este o moleculă mică HIF-PHI orală, puternică și reversibilă a cărei greutate moleculară este de 352,34 g/mol și formula chimică este C19H16N2O5 (Czock și Keller, 2022). Este un HIF-PHI de a doua generație care a fost sintetizat prin adăugarea unei grupări fenoxi la carbon-7 din miezul de chinolină al precursorului său, FG-2261 (Del Vecchio și Locatelli, 2018). Roxadustat are un profil farmacocinetic bun, solubilitatea sa depinde de pH (Shibata et al., 2018) și este absorbit rapid la subiecții sănătoși și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. După administrare orală, de obicei atinge o concentrație maximă în sânge în aproximativ 2 ore (Groenendaal-van de Meent și colab., 2016a). Absorbția roxadustatului este independentă de alimente (Shibata și colab., 2019), iar greutatea corporală, vârsta, sexul, rasa și doza de medicament nu au efecte semnificative asupra farmacocineticii sale (Czock și Keller, 2022). După absorbția orală, roxadustat este transportat la ficat în principal prin oxidarea de fază I prin citocromul P450 2C8 și glucuronidarea de fază II prin uridin difosfat glucuroniltransferază (UGT1A9) (Groenendaal-van de Meent și colab., 2021a).

Timpul său de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 9,6–16 ore la voluntari sănătoși și de aproximativ 18 ore la pacienții cu insuficiență renală (Rekić și colab., 2021; Czock și Keller, 2022). Roxadustat este un acid lipofil și, prin urmare, este strâns legat (aproximativ 99%) de proteinele plasmatice și nu poate fi îndepărtat semnificativ prin dializă (Provenzano et al., 2020). Deoarece roxadustat este metabolizat în principal în ficat, Administrația Europeană a Medicamentului a sugerat ca doza să fie redusă la jumătate atunci când este administrată inițial pacienților cu ciroză hepatică moderată (Child Pugh B) și că pacienții cu ciroză hepatică severă (Child Pugh C) nu ar trebui să primesc roxadustat (Czock și Keller, 2022).

Pacienții cu IRC trebuie de obicei să ia alte medicamente pentru a trata numeroasele complicații ale acestei boli, iar interacțiunile medicamentoase trebuie luate în considerare atunci când se tratează acești pacienți. Carbonatul de lantan, adsorbanții de carbon, omeprazolul și warfarina nu au efecte relevante clinic asupra farmacocineticii roxadustatului (Groenendaal-van de Meent și colab., 2016b; Groenendaal-van de Meent și colab., 2018; Shibata și colab., 2018; Shibata și colab., 2019). Cu toate acestea, medicamentele care scad fosforul, cum ar fi acetatul de calciu și sevelamerul, pot forma chelați insolubili cu roxadustat și pot reduce absorbția acestuia (Groenendaal-van de Meent și colab., 2021b). În plus, roxadustat crește semnificativ nivelul sanguin al statinelor deoarece inhibă interacțiunea farmacocinetică a polipeptidei transportoare de anioni organici 1B1/B3 (OATP1B1/B3) cu statine (Groenendaal-van de Meent și colab., 2022).

Prin urmare, atunci când statinele sunt administrate concomitent cu roxadustat, reacțiile adverse trebuie evaluate și doza de statine trebuie redusă sau intervalul dintre dozele de roxadustat trebuie crescut. Roxadustat este de obicei administrat de 2 până la 3 ori pe săptămână pentru tratamentul anemiei la pacienții cu BRC, iar nivelurile plasmatice revin în general la niveluri foarte scăzute între doze, fără acumulare semnificativă de medicament (Provenzano et al., 2020). Studiile clinice actuale susțin eficacitatea și siguranța acestuia, dar sunt necesare studii mai aprofundate și pe termen lung, mai ales înainte ca indicațiile să poată fi extinse.

Efectul roxadustatului asupra anemiei

Anemia însoțește adesea CKD și este asociată cu un risc semnificativ crescut de morbiditate, mortalitate și evenimente cardiovasculare (Chen et al., 2017). Studiile anterioare au arătat că prevalența anemiei la pacienții cu BRC (15,4%) este de două ori față de cea a populației generale (7,6%), iar prevalența crește pe măsură ce BRC progresează (Stauffer și Fan, 2014). Astfel, în Statele Unite, prevalența anemiei este de 8,4% la pacienții cu CKD stadiul 1 și este de 53,4% la pacienții cu CKD stadiul 5 (Akizawa et al., 2020b). În China, peste 90% din cei 500.000 de pacienți care fac dializă au anemie (Nakhoul și Simon, 2016). Tratamentele actuale pentru anemie și CKD sunt, în general, agenți de stimulare a eritropoietinei (ESA), suplimente de fier și transfuzii de sânge. Atunci când un ESA este utilizat pentru a trata anemia renală, poate crește nivelul hemoglobinei (Hb), poate reduce nevoia de transfuzii de sânge și poate îmbunătăți calitatea vieții și, prin urmare, aceste medicamente au fost un tratament cheie pentru anemie la pacienții cu BRC. din 1989 (Kaplan, 2019). Cu toate acestea, tratamentul cu ESA, în special atunci când se urmărește atingerea unor niveluri normale de Hb, poate crește riscul de boli cardiovasculare (BCV), infarct miocardic, hipertensiune arterială și tromboembolism (Singh și colab., 2006; Zhang și colab., 2021a).

Citeste si  Platformele de socializare devin centre de triere, pe măsură ce India se luptă cu o creștere a COVID-19

Un alt dezavantaj al ESA este că sunt administrate intravenos sau subcutanat. Terapia cu fier poate necesita, de asemenea, injecții și vizite la spital, iar transfuziile de globule roșii cresc semnificativ costul tratamentului anemiei și pot duce la infecție, alosensibilizare și respingere a transplanturilor de rinichi. Toți acești factori pot afecta complianța tratamentului și rezultatul la pacienții fără hemodializă și dializă peritoneală care au anemie (Besarab și colab., 2015; Abdelazeem și colab., 2021). În plus, aproximativ 10% dintre pacienți sunt rezistenți la ESA și necesită doze mai mari pentru a atinge ținta recomandată de Hb (Akizawa și colab., 2020c). Cu toate acestea, utilizarea ESA în doze mari pare să crească riscul de efecte cardiovasculare adverse și de mortalitate (Besarab și colab., 2015; Barratt și colab., 2021). Aceste constatări au determinat Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) să recomande utilizarea celei mai mici doze posibile de ESA care poate atinge un nivel adecvat de Hb fără a fi nevoie de transfuzii (Becker și Saad, 2017). Deși anemia renală este o problemă gravă și larg răspândită, mulți pacienți cu BRC suferă în continuare de anemie din cauza tratamentului inadecvat. Prin urmare, este nevoie urgentă de o metodă mai sigură și mai eficientă pentru tratamentul anemiei la pacienții cu BRC.

Trei cercetători care au descris mecanismul HIF ca răspuns la hipoxie au primit Premiul Nobel în 2019 (Wilson et al., 2020). Roxadustat, ca un nou HIF-PHI oral utilizat pentru tratamentul anemiei renale, poate regla multe dintre răspunsurile patologice legate de anemia renală. În special, un regim de dozare intermitentă de roxadustat (de 2 sau 3 ori pe săptămână) induce o creștere tranzitorie a EPO endogenă aproape de intervalul fiziologic normal, dar sub nivelul atins de un ESA intravenos (Besarab și colab., 2016). De asemenea, Roxadustat poate crește Hb la un nivel similar cu cel atins de un ESA fără a crește substanțial riscul de evenimente cardiovasculare (Liu et al., 2020). O altă considerație atunci când se utilizează un ESA este că fierul este necesar pentru eritropoieză (Chen și colab., 2019a), iar hepcidina (un factor cheie care reglează homeostazia fierului) crește odată cu inflamația și limitează absorbția intestinală a fierului, provocând potențial rezistență la ESA (Akizawa și colab. ., 2020b; Zhang și colab., 2021b). Inflamația suprimă răspunsul la un ESA, dar efectele roxadustatului asupra Hb par a fi neafectate de inflamație (Bradbury și colab., 2009; Akizawa și colab., 2020d). În comparație cu ESA, roxadustat pare să provoace o suprimare mai mare a hepcidinei (Ogawa și colab., 2020; Grzeszczak și colab., 2021).

Ca o consecință probabilă, roxadustat este eficient la unele persoane care sunt relativ rezistente la ESA. În concordanță cu acest punct de vedere, există dovezi că roxadustat previne hiposensibilitatea ESA și anemia la pacienții cu sindrom mielodisplazic (Yu și colab., 2020; Parisi și colab., 2021). În plus, Li și colab. (2021a) au arătat că roxadustat a crescut semnificativ nivelul Hb la pacienții cu anemie de transplant renal fără a afecta funcția renală sau a crește respingerea. Spre deosebire de ESA, roxadustat este un medicament oral, poate fi păstrat la temperatura camerei și îmbunătățește eficacitatea fierului oral și reduce nevoia de fier intravenos. Acestea sunt avantaje clare pentru pacienții cu BRC, în special cei care au anemie și sunt non-dependenți de dializă (NDD) sau care utilizează dializă peritoneală.

Efectul roxadustatului asupra inflamației

Inflamația este un răspuns de apărare, dar inflamația persistentă și excesivă apare în multe boli acute și cronice. Studiile anterioare au arătat că HIF a avut efecte antiinflamatorii și a promovat rezolvarea inflamației (Kiers et al., 2016). Cheng şi colab. (2019) au descoperit că precondiționarea precoce a hipoxiei intermitente a mușchiului scheletic de șobolan a inhibat inflamația și a avut un efect protector asupra IRI acut al mușchilor scheletici. În plus, reglarea în sus a HIF-2α poate reduce hiperactivarea inflamasomului și poate preveni moartea celulelor (Li și colab., 2021d). Alte cercetări au descoperit că roxadustat a corectat anemia inflamatorie care a fost indusă la un model animal de polizaharida peptidoglicanului (PG-PS) (Del Balzo et al., 2020). Yang şi colab. (2018) au studiat un model animal de AKI indusă de cisplatină și au arătat că roxadustat a redus semnificativ nivelurile de TNF-α, IL-1β, IL-6 și alte citokine inflamatorii datorită efectului său asupra HIF. Han şi colab. (2020) au demonstrat că roxadustat a redus semnificativ inflamația in vivo și in vitro și a redus leziunea pulmonară acută la șoareci cauzată de sepsis datorită reglării sale HIF-1α și hemoxigenazei 1 (HO-1). Un alt studiu al unui model de șoarece de colită indusă de sulfat de dextran sodiu (DSS) a arătat că activarea HIF-1 a avut un efect protector și a sugerat că PHI-urile au potențial ca tratament nou pentru boala inflamatorie intestinală (Cummins et al., 2008) .

Citeste si  Vaccinările COVID-19 îi țin pe americani în vârstă în afara spitalelor

Cu toate acestea, în prezent nu există un consens cu privire la funcția antiinflamatoare a HIF. Studiile anterioare au raportat o interacțiune bidirecțională între inflamație și hipoxie (Kerber și colab., 2020). În special, hipoxia induce și promovează inflamația într-o varietate de condiții patologice, iar leziunile inflamatorii pot duce, de asemenea, la formarea unui micromediu hipoxic sever. Un studiu care a examinat un model animal de boală inflamatorie intestinală a raportat că țesutul și intestinul bolnav au avut o reglare în sus a HIF-1α și hipoxie (Karhausen și colab., 2004). Inflamația promovează hipoxia celulară, iar IL-1β crește hipoxia și nivelurile de HIF-1α în liniile celulare de cancer de sân uman (Naldini și colab., 2010). Yamaguchi și colab. (2015) au studiat CCAAT/delta proteinei de legare a amplificatorului (CEBPD), care funcționează în răspunsurile inflamatorii și au arătat că citokinele inflamatorii au indus expresia CEBPD, au crescut nivelul HIF-1α și au promovat inflamația tubulointerstițială. Există, de asemenea, constatări disparate în ceea ce privește reglarea inflamației de către roxadustat. Unele dovezi indică faptul că roxadustat inhibă imunitatea celulară și umorală în reacțiile limfocite mixte (Eleftheriadis et al., 2020). În plus, studiile clinice cu roxadustat au constatat că este eficient în tratamentul anemiei renale, dar că incidența infecțiilor tractului urinar și a pneumoniei părea a fi mai mare la un grup cu roxadustat decât la un grup placebo, sugerând că roxadustat poate duce la imunosupresie (Chen). și colab., 2019b; Akizawa și colab., 2020a). Deoarece inflamația stă la baza atâtor boli acute și cronice, sunt necesare mai multe cercetări pentru a clarifica efectul roxadustat asupra acestui răspuns fiziologic complex.

Concluzie

Roxadustat este un activator HIF care este aprobat pentru tratamentul clinic al anemiei renale în China, Uniunea Europeană, Japonia, Coreea de Sud și Chile. Numeroase studii clinice au arătat că este sigură și eficientă în menținerea nivelurilor țintă de Hb la pacienții cu BRC și nu este afectată semnificativ de starea inflamatorie. Astfel, roxadustat, ca nou HIF-PHI, este o nouă opțiune încurajatoare pentru tratamentul pacienților cu BRC. Pe lângă tratamentul anemiei la acești pacienți, roxadustat are și potențialul de a reduce fibroza și inflamația țesuturilor și organelor, corectarea tulburărilor metabolice, reducerea stresului oxidativ, îmbunătățirea funcției mitocondriale și normalizarea angiogenezei. Astfel, roxadustat poate oferi beneficii dincolo de reducerea anemiei.

Cu toate acestea, cercetări recente au descoperit că roxadustat, ca toate medicamentele, trebuie utilizat cu prudență din cauza anumitor reacții adverse comune. În special, are potențialul de a crește riscul de hipertensiune pulmonară și de calcifiere vasculară și de a agrava infecțiile inflamatorii. Deși roxadustat nu pare să provoace efecte evidente în afara țintei în studiile clinice sau în aplicațiile clinice până acum, HIF vizează multe gene diferite și are o gamă largă de efecte. Prin urmare, este necesar să se controleze strict amploarea și durata activării HIF și să se ia în considerare cu atenție doza și programul de roxadustat pentru a evita efectele secundare neașteptate cauzate de efectele pleiotrope ale activării HIF.

Alin Tripon Fondator NewIT.ro, pasionat de tehnologie, maşini, divertisment, ştiinţa şi jocuri video, am creat acest portal de ştiri it, tutoriale, ghiduri şi alte informații utile. Pasionat de lumea digitală și cultura tech, în timpul liber îmi îmbogățesc cunoștințele ce țin de marketing digital, în special SEO.

1 Comentariu

1 Comentariu

  1. Bianca

    5 ianuarie 2023 ;a 23:06

    Unde gasim si noi acest roxadust? se pare ca e foarte eficient in sport.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Trending